Nitrosamine Impurities: Approccio risk based e il processo di testing

Dott.ssa Valentina Paschetta
Laureata in Chimica ha maturato esperienza professionale come ricercatore presso Molteni. E’ esperta di convalide metodi e attualmente è Responsabile della divisione studi, convalide e R&D del Laboratorio Chimico Pharma di Eurofins Biolab.

Dott. Davide Tartaglione
Senior Consultant in Eurofins Biolab.

Nel 2018 le nitrosammine, classificate come probabili cancerogeni per l'uomo, sono state trovate in una serie di farmaci antipertensivi contenenti valsartan, portando a un richiamo di numerosi prodotti e ad una revisione dell'UE, che ha stabilito nuovi rigorosi requisiti di produzione per questi medicinali. Successivamente nitrosamine sono state rilevate anche in alcuni farmaci a base di ranitidina. L’Ema ha quindi chiesto al Comitato per i Medicinali per Uso Umano dell’EMA (CHMP)  di fornire indicazioni sul processo produttivo.

Nel mese di settembre 2019, l’EMA ha avviato la revisione dell’Articolo 5, paragrafo 3 del regolamento (CE) n. 726/2004 fornendo indicazioni alle aziende sugli step da seguire per evitare la presenza di nitrosammine nei medicinali per uso umano. L'Ema stabilisce che i titolari di Aic "hanno la responsabilità di garantire che i loro prodotti siano fabbricati in conformità con le normative di riferimento. Di conseguenza, sono responsabili di assicurare che la qualità di ogni lotto del loro prodotto finito sia pienamente soddisfacente rispetto ai requisiti, compresi la qualità delle sostanze attive e degli altri componenti".

Il CHMP (Il Comitato per i Medicinali per Uso umano) ha emesso il parere che impone alle aziende di adottare misure per limitare il più possibile la presenza di nitrosammine nei medicinali ad uso umano e garantire che i livelli di queste impurezze non superino i limiti prestabiliti.

La deadline più imminente riguarda la necessità di valutare la possibilità della presenza di nitrosammine in ogni medicinale interessato, scadenza rinviata al primo ottobre 2020,  con l’obbligo di testare successivamente i prodotti a rischio di contenere qualsiasi nitrosammina e riportare immediatamente alle autorità il loro rilevamento.

Il corso, grazie alla pluriennale expertise in ambito testing, ha l’obiettivo di analizzare tutti gli aspetti che riguardano l’approccio risk based e il processo di testing, step fondamentali per i prodotti identificati come altamente prioritari, la cui valutazione del rischio deve essere effettuata immediatamente.

Contaminazione da Nitrosammine:

• Potenziali fonti di contaminazione da nitrosammine di principi attivi (API) e/o di prodotti farmaceutici finiti.
• La sospensione dei sartani e dei farmaci a base di ranitidina e le misure di prevenzione adottate da EMA & FDA
• Lessons learned

Aspetti di sicurezza delle Nitrosamine Impurities nei prodotti farmaceutici

• Il potenziale mutageno e cancerogeno
• La soglia di sicurezza e l’applicazione dei principi ICH M7
• Valutazione del rischio cancerogeno

Valutazione del rischio - Implementazione del Risk Based Approach:

• API, prodotti farmaceutici, packaging
• Linea guida ICH Q9 e linea guida ICH M7
• Come stabilire l’ordine di priorità dei prodotti
• Come affrontare il Risk Assessment, quali informazioni sono necessarie
• Strategia di controllo e modifiche dei processi produttivi

Confirmatory testing: metodi analitici per la determinazione delle Nitrosamine

• I test specifici con metodi validati che possono essere utilizzati per confermare la presenza delle impurezze da nitrosammine
• Le sfide in ambito analitico:
• Sensibilità
• Specificità - rischio di falsi positivi
• Meglio il GC-MS o LC-MS? Quali differenze tra le 2 tecniche?

La valutazione e la comunicazione dei rischi: I dati richiesti dalle autorità regolatorie

Responsabili QA, Supervisori e personale di Laboratorio QC, QP, Responsabili Affari Regolatori.